Značajan izazov u razvoju cjepiva protiv HIV-a je brza mutacija virusa. Iako se osoba inicijalno zarazi s jednim ili nekoliko sojeva HIV-a, virus se brzo replicira i mutira, rezultirajući "rojem" sojeva virusa unutar tijela. Međutim, znanstvenici iz Scripps Researcha, IAVI-ja, Ragon Instituta opće bolnice Massachusetts, MIT-a i Harvarda, La Jolla Instituta za imunologiju i drugih institucija proveli su niz predkliničkih ispitivanja koja ukazuju na to da su potencijalno bliže imunizacijskom režimu nego ikad prije - onom koji bi mogao proizvesti rijetka antitijela učinkovita protiv širokog raspona sojeva HIV-a.

Ovi rezultati, objavljeni 16. svibnja 2024. u časopisima Science, Science Immunology i Science Translation Medicine, predstavljeni su u četiri odvojena rada i temelje se na fazi I kliničkog ispitivanja iz 2022. koje je provela neprofitna znanstvena istraživačka organizacija IAVI. Ovi nalazi predstavljaju ključni korak naprijed u strategiji imunizacije koja bi mogla zaštititi protiv virusa.

"Sve u svemu, ove studije pokazuju da imamo dobru šansu za stvaranje učinkovitog cjepiva protiv HIV-a - samo trebamo nastaviti iterirati i nadograđivati se na ovim nalazima u budućim kliničkim ispitivanjima," kaže ko-senior autor svih četiri studije, William Schief, dr. sc., koji je također profesor na Scripps Researchu; potpredsjednik za dizajn i odabir antigena, istraživanje zaraznih bolesti u Moderni, Inc.; i izvršni direktor za dizajn cjepiva u IAVI-jevom centru za neutralizirajuća antitijela.

Strategija cjepiva protiv HIV-a uključuje stimulaciju tijela da proizvodi zrela široko neutralizirajuća antitijela (bnAb). BnAb su među ključnim igračima imunološkog sustava u borbi protiv HIV-a, jer mogu blokirati mnoge varijante virusa. Problem je što su bnAb proizvedeni od strane ljudskog tijela rijetki. IAVI-jevo ispitivanje, dijelom predvođeno Schiefom, usredotočilo se na induciranje imunih stanica koje bi se mogle razviti u prava bnAb - ona koja bi mogla zaštititi domaće stanice od više sojeva HIV-a. Ove prekurzorske imune stanice, poznate kao B stanice, bile su stimulirane uz pomoć imunogena za priming - prilagođene molekule za "primanje" imunološkog sustava i izazivanje odgovora od pravih prekurzorskih stanica.

No, primer također zahtijeva dodatne "booster" imunogene za poticanje imunološkog sustava da proizvodi ne samo prekurzorske stanice, već i željena antitijela klase VRC01 - rijetku i specifičnu klasu antitijela poznatu po neutraliziranju više od 90 posto raznih sojeva HIV-a. Boosteri su također potrebni za proizvodnju BG18 - druge važne klase bnAb koja se veže na šećere na HIV-ovom spike proteinu. Tu dolaze nove studije: istraživači su razvili režime imunizacije koji mogu primiti prekurzore VRC01 ili BG18, a zatim ih dodatno potaknuti prema razvoju u bnAb.

Priming rijetkih antitijela
U prvoj studiji, koja se usredotočila na BG18, znanstvenici Scripps Researcha surađivali su s ko-senior autorima Shaneom Crottyjem, dr. sc., glavnim znanstvenim direktorom La Jolla Instituta za imunologiju, i Devinom Sokom, dr. sc., bivšim potpredsjednikom za otkriće i inovacije u IAVI-ju. Koristeći priming imunogen, dosljedno su primali izuzetno rijetke prekursore BG18 u modelu divljih životinja.

Da bi potvrdili da su uspjeli primiti ispravne prekursore, istraživači su surađivali s Andrewom Wardom, dr. sc., profesorom integrativne strukturne i računalne biologije na Scripps Researchu i ko-senior autorom studije. Korištenjem cryo-EM strukturne analize, potvrdili su da su antitijela doista dio klase BG18.

"Činjenica da je priming dobro funkcionirao u makakijima sugerira da ima dobre šanse za uspjeh u ljudima," kaže ko-prvi autor, Jon Steichen, dr. sc., istraživač u Odjelu za imunologiju i mikrobiologiju na Scripps Researchu.

Steichen je također bio ko-prvi autor na drugoj studiji, u kojoj su miševi modificirani da proizvode malu frekvenciju prekursora BG18. Znanstvenici Scripps Researcha i IAVI-ja, zajedno s timom ko-senior autora Facunda Batiste, dr. sc., zamjenika direktora i znanstvenog direktora Ragon Instituta MGH-a, MIT-a i Harvarda, koristili su metode priminga slične onima korištenim u prvom radu. Međutim, ključna razlika bila je što su ovaj put također primijenili jedan od dva boost imunogena koristeći RNA tehnologiju. To je rezultiralo povećanjem primjenih B stanica kako bi se prepoznale više prirodne verzije HIV-a.

"Ova studija pokazala je da možemo početi voditi B stanice prema razvoju bnAb," objašnjava Steichen.

Superpunjenje imunološkog sustava
Za treću studiju, Schief i njegov tim surađivali su s IAVI znanstvenicima, pri čemu su primili mišji model s istim imunogenom korištenim u kliničkom ispitivanju IAVI-ja iz 2022. godine. To je rezultiralo miševima koji su proizvodili prekursorske B stanice klase VRC01 slične onima pronađenim kod ljudi. No, istraživači su također dizajnirali novi booster imunogen kako bi usmjerili odgovor antitijela prema zrelijim bnAb - sljedeći vitalni korak u sekvencijalnoj imunizacijskoj seriji koja bi mogla učinkovito boriti se protiv HIV-a. Rezultati: "prime-boost" režim koji može usmjeriti B stanice klase VRC01 prema razvoju bnAb.

"Nalazi pokazuju da možemo usmjeriti odgovore antitijela u pravom smjeru koristeći ovaj heterologni booster, koji primjenjuje drugačiju verziju cjepiva nego što je prethodno dano," kaže Christopher Cottrell, dr. sc., viši znanstveni suradnik u Scripps Researchu koji je bio prvi ko-autor ove studije.

Razumijevanje imunologije
U četvrtoj i posljednjoj studiji, na kojoj je Cottrell također bio ko-prvi autor, tim je ponovno surađivao s Batista timom u Ragon Institutu i koristili su iste imunogene - ali u drugom mišjem modelu gdje je njegov tim mogao kontrolirati učestalost prekursora bnAb koji su modificirani da budu slični onima pronađenim kod ljudi. To je omogućilo istraživačima dublje istraživanje imunologije povezane s HIV vakcinacijom ispitivanjem germinalnih centara - specijaliziranih mikrostruktura u tijelu koje štite od ponovne infekcije virusima. Germinalni centri pružaju B stanicama prostor za brzo povećanje i mutaciju svojih gena antitijela, što na kraju pomaže imunološkom sustavu u borbi protiv virusnih sojeva.

Uz to, istraživači su ispitivali kako germinalni centri akumuliraju mutacije HIV-a tijekom vremena. Otkrili su da prime-boost režim povećava aktivnost prekursorskih B stanica u germinalnim centrima različitih loza, što bi na kraju moglo dovesti do povećanja zrelih bnAb klase VRC01.

Što slijedi
Sveukupno, sva četiri rada potvrđuju da je korak primanja ispravnih prekursora bnAb moguć kada je riječ o razvoju cjepiva protiv HIV-a. Tri od tih radova specifično demonstriraju da je također moguće usmjeriti prekursore antitijela prema razvoju bnAb koji mogu boriti se protiv HIV-a.

"Uzimajući u obzir ove rezultate, dobivamo više povjerenja da smo sposobni primiti prekursore iz više bnAb ciljeva, a također pokazujemo da počinjemo učiti pravila za napredovanje maturacije prekursora kroz heterologno pojačavanje," dodao je Schief.

Nakon ovih rezultata, istraživači unapređuju fazu 1, eksperimentalne medicinske studije za projekte VRC01 i BG18. Cjepiva koja ciljaju na primanje i pojačavanje antitijela klase VRC01 dodatno se evaluiraju u dva klinička ispitivanja koje vodi IAVI, IAVI G002 i IAVI G003, a cjepivo za primanje odgovora klase BG18 evaluira se u HVTN144. Ove studije koriste i adjuvantirane proteinske imunizacije (IAVI G001 i HVTN144) i mRNA dostavu (IAVI G002 i G003).

Rezultati ovih studija vodit će ključne sljedeće korake na putu otkrića cjepiva protiv HIV-a.

Ovaj rad i istraživači uključeni u njega podržani su financiranjem Nacionalnih instituta za zdravlje (grant U24GM129547); Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti (grantovi UM1 Al100663, UM1 AI144462, R01 AI113867 i R24 AI162317); Zaklade Bill & Melinda Gates Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (grantovi NAC INV-007522/ OPP1084519, INV-021989, INV-034657, INV-009585, INV-046626, OPP1147787/INV-007385, OPP1196345/INV-008813, OPP1115782/INV-008556, i INV-002916); IAVI-ja; i Ragon Instituta opće bolnice Massachusetts, MIT-a i Harvarda.

Uz Schiefa i Steichena, autori studije "Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates" su Gabriel Ozorowski, Sabyasachi Baboo, Christopher A. Cottrell, Jonathan L. Torres, Krystal M. Ma, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Alison Burns, Shawn Barman, Torben Schiffner, Jolene K. Diedrich, Dennis R. Burton, John R. Yates III, James C. Paulson i Andrew B. Ward iz Scripps Researcha; Eugenia Salcedo, Jordan R. Willis, Alessia Liguori, Jeong Hyun Lee, Oleksandr Kalyuzhniy, Yumiko Adachi, Tina-Marie Mullen i Devin Sok iz IAVI-ja; Ivy Phung, Patrick J. Madden, Henry J. Sutton, Tasha K. Altheide i Shane Crotty iz LJI-ja; Oscar L. Rodriguez, Corey T. Watson, Swati Saha, Kaitlyn Shields, Steven E. Schultze i Melissa L. Smith iz Medicinskog fakulteta Sveučilišta Louisville; Rohini Mopuri, Amanda Metz i Steven E. Bosinger iz Sveučilišta Emory; i Joel D. Allen i Max Crispin iz Sveučilišta Southhampton.

Uz Schiefa i Steichena, autori studije "mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies" su Gabriel Ozorowski, Jonathan L. Torres, Sabyasachi Baboo, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Abigail M. Jackson, Sara T. Richey, Reid M. Volk, Jolene K. Diedrich, John R. Yates III, James C. Paulson i Andrew B. Ward iz Scripps Researcha; Alessia Liguori, Oleksandr Kalyuzhniy, Yumiko Adachi, Jeong Hyun Lee i Devin Sok iz IAVI-ja; Zhenfei Xie, Ying-Cing Lin, Sven Kratochvil, Rashmi Ray, Xuesong Wang, John E. Warner, Stephanie R. Weldon, Gordon A. Dale, Kathrin H. Kirsch, Usha Nair, Thavaleak Prum i Facundo D. Batista iz Ragon Instituta opće bolnice Massachusetts, MIT-a i Harvarda; i Samantha Falcone, Sunny Himansu i Andrea Carfi iz Moderne Inc.

Uz Cottrella i Schiefa, autori studije "Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice" su Xiaozhen Hu, Jonathan Hurtado, Sebastian Raemisch, Patrick Skog, Sabyasachi Baboo, Jolene K. Diedrich, Torben Schiffner, Daniel L.V. Bader, Daniel W. Kulp, Ryan Tingle, Erik Georgeson, Saman Eskandarzadeh, Nushin Alavi, Danny Lu, Troy Sincomb, Michael Kubitz, Tina-Marie Mullen, John R. Yates III, James C. Paulson i Bryan Briney iz Scripps Researcha; Jeong Hyun Lee, Claudia T. Flynn, Katherine R. McKenney, Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Jordan R. Willis, Elise Landais i Devin Sok iz IAVI-ja; Sai Luo i Frederick W. Alt iz Instituta Howard Hughes Medical i Dječje bolnice u Bostonu; Xuejun Chen, Hongying Duan, Cheng Cheng i John R. Mascola iz Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti; i Sunny Himansu iz Moderna Therapeutics.

Uz Cottrella i Schiefa, autori studije "mRNA-LNP prime boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models" su Xiaozhen Hu, Sergey Menis, Sebastian Rämisch, Saman Eskandarzadeh, Michael Kubitz, Ryan Tingle, i Nicole Phelps iz Scripps Researcha; Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Jordan R. Willis i Bettina Groschel iz IAVI-ja; Xuesong Wang, Rashmi Ray, Maria Bottermann, Paula Maldonado Villavicencio, Yu Yan, Zhenfei Xie, John E. Warner, Jordan Renae Ellis-Pugh, Kathrin H. Kirsch, Stephanie R. Weldon, Usha Nair i Facundo D. Batista iz Ragon Instituta opće bolnice Massachusetts, MIT-a i Harvarda; i Sunny Himansu i Andrea Carfi iz Moderne Inc.

O Scripps Researchu
Scripps Research je neovisni, neprofitni biomedicinski institut koji je jedan od najutjecajnijih na svijetu po svom utjecaju na inovacije prema Nature Indexu. Napredujemo ljudsko zdravlje kroz duboka otkrića koja se bave hitnim medicinskim pitanjima diljem svijeta. Naša jedinica za otkriće i razvoj lijekova, Calibr-Skaggs, surađuje sa znanstvenicima iz različitih disciplina kako bi nove lijekove što brže i učinkovitije donijela pacijentima, dok timovi u Scripps Research Translational Institute koriste genomiku, digitalnu medicinu i najnovije informatike kako bi razumjeli individualno zdravlje i pružili učinkovitiju zdravstvenu zaštitu. Scripps Research također obučava sljedeću generaciju vodećih znanstvenika u našoj Skaggs Graduate School, koja je dosljedno među prvih 10 programa u SAD-u za kemiju i biološke znanosti. Saznajte više na www.scripps.edu.

O IAVI-ju
IAVI je neprofitna znanstvena istraživačka organizacija posvećena rješavanju hitnih, neispunjenih globalnih zdravstvenih izazova, uključujući HIV, tuberkulozu i nove zarazne bolesti. Naša misija je prevesti znanstvena otkrića u pristupačna, globalno dostupna rješenja za javno zdravlje. Više pročitajte na iavi.org.