Znaczącym wyzwaniem w rozwoju szczepionki przeciwko HIV jest szybka mutacja wirusa. Chociaż osoba początkowo zaraża się jednym lub kilkoma szczepami HIV, wirus szybko się replikuje i mutuje, co skutkuje "rojami" szczepów wirusa w ciele. Jednak naukowcy z Scripps Research, IAVI, Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT i Harvard, La Jolla Institute for Immunology oraz innych instytucji przeprowadzili szereg badań przedklinicznych, które wskazują, że są potencjalnie bliżej schematu immunizacji niż kiedykolwiek wcześniej - takiego, który może produkować rzadkie przeciwciała skuteczne przeciwko szerokiemu zakresowi szczepów HIV.

Te wyniki, opublikowane 16 maja 2024 w czasopismach Science, Science Immunology i Science Translation Medicine, zostały przedstawione w czterech odrębnych pracach i opierają się na fazie I badania klinicznego z 2022 roku przeprowadzonego przez niekomercyjną organizację badawczą IAVI. Te odkrycia stanowią kluczowy krok naprzód w strategii immunizacji, która może chronić przed wirusem.

"Ogólnie rzecz biorąc, te badania pokazują, że mamy dużą szansę na stworzenie skutecznej szczepionki przeciwko HIV - musimy tylko kontynuować iterację i rozwijać się na podstawie tych wyników w przyszłych badaniach klinicznych," mówi współautor wszystkich czterech badań, William Schief, dr hab., który jest również profesorem w Scripps Research; wiceprezesem ds. projektowania i selekcji antygenów, badań chorób zakaźnych w Moderna, Inc.; oraz dyrektorem ds. projektowania szczepionek w Centrum przeciwciał neutralizujących IAVI.

Strategia szczepionki przeciwko HIV polega na stymulowaniu organizmu do produkcji dojrzałych, szeroko neutralizujących przeciwciał (bnAb). BnAb są jednymi z kluczowych graczy w układzie odpornościowym w walce z HIV, ponieważ mogą blokować wiele wariantów wirusa. Problem polega na tym, że bnAb produkowane przez organizm człowieka są rzadkie. Badanie IAVI, częściowo prowadzone przez Schiefa, skupiło się na indukowaniu komórek odpornościowych, które mogłyby rozwijać się w prawdziwe bnAb - takie, które mogłyby chronić komórki gospodarza przed większą liczbą szczepów HIV. Te prekursorowe komórki odpornościowe, znane jako komórki B, były stymulowane za pomocą immunogenu do primowania - dostosowanej cząsteczki do "primowania" układu odpornościowego i wywoływania odpowiedzi od właściwych komórek prekursorowych.

Jednak primer również wymaga dodatkowych immunogenów "booster", aby stymulować układ odpornościowy do produkcji nie tylko prekursorowych komórek, ale także pożądanych przeciwciał klasy VRC01 - rzadkiej i specyficznej klasy przeciwciał znanej z neutralizowania ponad 90 procent różnych szczepów HIV. Boostery są również potrzebne do produkcji BG18 - innej ważnej klasy bnAb, która wiąże się z cukrami na białku szczytowym HIV. Tutaj pojawiają się nowe badania: naukowcy opracowali schematy immunizacji, które mogą przyjąć prekursory VRC01 lub BG18, a następnie dodatkowo stymulować je do rozwoju w bnAb.

Primowanie rzadkich przeciwciał
W pierwszym badaniu, które skupiło się na BG18, naukowcy z Scripps Research współpracowali z współautorami Shane Crotty, dr hab., głównym dyrektorem naukowym w La Jolla Institute for Immunology, i Devinem Sokiem, dr hab., byłym wiceprezesem ds. odkryć i innowacji w IAVI. Używając immunogenu do primowania, konsekwentnie uzyskiwali niezwykle rzadkie prekursory BG18 w modelu dzikich zwierząt.

Aby potwierdzić, że udało im się uzyskać odpowiednie prekursory, naukowcy współpracowali z Andrew Wardem, dr hab., profesorem integracyjnej biologii strukturalnej i obliczeniowej w Scripps Research i współautorem badania. Korzystając z analizy strukturalnej cryo-EM, potwierdzili, że przeciwciała rzeczywiście należą do klasy BG18.

"Fakt, że primowanie działało dobrze u makaków, sugeruje, że ma duże szanse na sukces u ludzi," mówi współautor pierwszego badania, Jon Steichen, dr hab., badacz w Departamencie Immunologii i Mikrobiologii w Scripps Research.

Steichen był również współautorem drugiego badania, w którym myszy zostały zmodyfikowane w celu produkcji małej częstotliwości prekursorów BG18. Naukowcy z Scripps Research i IAVI, wraz z zespołem współautorów Facundo Batista, dr hab., zastępcy dyrektora i dyrektora naukowego w Ragon Institute of MGH, MIT i Harvard, używali metod primowania podobnych do tych używanych w pierwszym badaniu. Jednak kluczową różnicą było to, że tym razem również zastosowali jeden z dwóch immunogenów do wzmocnienia, używając technologii RNA. To skutkowało zwiększeniem liczby komórek B, które rozpoznawały więcej naturalnych wersji HIV.

"To badanie pokazało, że możemy zacząć kierować komórki B w stronę rozwoju bnAb," wyjaśnia Steichen.

Superdoładowanie układu odpornościowego
W trzecim badaniu Schief i jego zespół współpracowali z naukowcami IAVI, primując model myszy tym samym immunogenem używanym w badaniu klinicznym IAVI z 2022 roku. To skutkowało myszami, które produkowały prekursory komórek B klasy VRC01 podobne do tych znalezionych u ludzi. Jednak naukowcy również zaprojektowali nowy immunogen do wzmocnienia, aby skierować odpowiedź przeciwciał w stronę bardziej dojrzałych bnAb - kolejny kluczowy krok w sekwencyjnym schemacie immunizacji, który mógłby skutecznie zwalczać HIV. Wyniki: schemat "prime-boost", który może kierować komórki B klasy VRC01 w stronę rozwoju bnAb.

"Odkrycia pokazują, że możemy skierować odpowiedzi przeciwciał w właściwym kierunku, używając tego heterologicznego boostera, który stosuje inną wersję szczepionki niż wcześniej podana," mówi Christopher Cottrell, dr hab., starszy naukowiec w Scripps Research, który był pierwszym współautorem tego badania.

Zrozumienie immunologii
W czwartym i ostatnim badaniu, w którym Cottrell również był współautorem, zespół ponownie współpracował z zespołem Batista w Ragon Institute i użył tych samych immunogenów - ale w innym modelu myszy, gdzie zespół mógł kontrolować częstotliwość prekursorów bnAb, które były zmodyfikowane, aby przypominały te znalezione u ludzi. To pozwoliło naukowcom na głębsze zbadanie immunologii związanej ze szczepieniem przeciwko HIV poprzez badanie centrów zarodkowych - wyspecjalizowanych mikrostruktur w organizmie, które chronią przed ponowną infekcją wirusami. Centra zarodkowe zapewniają komórkom B przestrzeń do szybkiego zwiększania i mutacji ich genów przeciwciał, co ostatecznie pomaga układowi odpornościowemu w walce z wirusowymi szczepami.

Dodatkowo, naukowcy badali, jak centra zarodkowe gromadzą mutacje HIV w czasie. Odkryli, że schemat "prime-boost" zwiększa aktywność prekursorowych komórek B w centrach zarodkowych różnych linii, co ostatecznie może prowadzić do zwiększenia dojrzałych bnAb klasy VRC01.

Co dalej
Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie cztery prace potwierdzają, że krok przyjęcia odpowiednich prekursorów bnAb jest możliwy, jeśli chodzi o rozwój szczepionki przeciwko HIV. Trzy z tych prac specyficznie pokazują, że możliwe jest również kierowanie prekursorów przeciwciał w stronę rozwoju bnAb, które mogą zwalczać HIV.

"Biorąc pod uwagę te wyniki, zyskujemy więcej pewności, że jesteśmy w stanie przyjąć prekursory z większej liczby celów bnAb, a także pokazujemy, że zaczynamy uczyć się zasad dotyczących postępującej maturacji prekursorów poprzez heterologiczne wzmocnienie," dodał Schief.

Po tych wynikach naukowcy rozwijają fazę 1, eksperymentalne badania medyczne dla projektów VRC01 i BG18. Szczepionki, które celują w przyjęcie i wzmocnienie przeciwciał klasy VRC01, są dalej oceniane w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych przez IAVI, IAVI G002 i IAVI G003, a szczepionka na przyjęcie odpowiedzi klasy BG18 jest oceniana w HVTN144. Te badania używają zarówno białkowych immunizacji z adiuwantami (IAVI G001 i HVTN144), jak i dostarczania mRNA (IAVI G002 i G003).

Wyniki tych badań będą kierować kluczowymi następnymi krokami na drodze do odkrycia szczepionki przeciwko HIV.

Ta praca i zaangażowani w nią badacze byli wspierani finansowaniem Narodowych Instytutów Zdrowia (grant U24GM129547); Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (granty UM1 Al100663, UM1 AI144462, R01 AI113867 i R24 AI162317); Fundacji Billa i Melindy Gates Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (granty NAC INV-007522/ OPP1084519, INV-021989, INV-034657, INV-009585, INV-046626, OPP1147787/INV-007385, OPP1196345/INV-008813, OPP1115782/INV-008556, i INV-002916); IAVI; i Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT i Harvard.

Oprócz Schiefa i Steichena, autorami badania "Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates" są Gabriel Ozorowski, Sabyasachi Baboo, Christopher A. Cottrell, Jonathan L. Torres, Krystal M. Ma, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Alison Burns, Shawn Barman, Torben Schiffner, Jolene K. Diedrich, Dennis R. Burton, John R. Yates III, James C. Paulson i Andrew B. Ward z Scripps Research; Eugenia Salcedo, Jordan R. Willis, Alessia Liguori, Jeong Hyun Lee, Oleksandr Kalyuzhniy, Yumiko Adachi, Tina-Marie Mullen i Devin Sok z IAVI; Ivy Phung, Patrick J. Madden, Henry J. Sutton, Tasha K. Altheide i Shane Crotty z LJI; Oscar L. Rodriguez, Corey T. Watson, Swati Saha, Kaitlyn Shields, Steven E. Schultze i Melissa L. Smith z Wydziału Medycznego Uniwersytetu Louisville; Rohini Mopuri, Amanda Metz i Steven E. Bosinger z Uniwersytetu Emory; oraz Joel D. Allen i Max Crispin z Uniwersytetu Southampton.

Oprócz Schiefa i Steichena, autorami badania "mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies" są Gabriel Ozorowski, Jonathan L. Torres, Sabyasachi Baboo, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Abigail M. Jackson, Sara T. Richey, Reid M. Volk, Jolene K. Diedrich, John R. Yates III, James C. Paulson i Andrew B. Ward z Scripps Research; Alessia Liguori, Oleksandr Kalyuzhniy, Yumiko Adachi, Jeong Hyun Lee i Devin Sok z IAVI; Zhenfei Xie, Ying-Cing Lin, Sven Kratochvil, Rashmi Ray, Xuesong Wang, John E. Warner, Stephanie R. Weldon, Gordon A. Dale, Kathrin H. Kirsch, Usha Nair, Thavaleak Prum i Facundo D. Batista z Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT i Harvard; oraz Samantha Falcone, Sunny Himansu i Andrea Carfi z Moderna Inc.

Oprócz Cottrella i Schiefa, autorami badania "Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice" są Xiaozhen Hu, Jonathan Hurtado, Sebastian Raemisch, Patrick Skog, Sabyasachi Baboo, Jolene K. Diedrich, Torben Schiffner, Daniel L.V. Bader, Daniel W. Kulp, Ryan Tingle, Erik Georgeson, Saman Eskandarzadeh, Nushin Alavi, Danny Lu, Troy Sincomb, Michael Kubitz, Tina-Marie Mullen, John R. Yates III, James C. Paulson i Bryan Briney z Scripps Research; Jeong Hyun Lee, Claudia T. Flynn, Katherine R. McKenney, Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Jordan R. Willis, Elise Landais i Devin Sok z IAVI; Sai Luo i Frederick W. Alt z Howard Hughes Medical Institute i Boston Children's Hospital; Xuejun Chen, Hongying Duan, Cheng Cheng i John R. Mascola z National Institute of Allergy and Infectious Diseases; oraz Sunny Himansu z Moderna Therapeutics.

Oprócz Cottrella i Schiefa, autorami badania "mRNA-LNP prime boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models" są Xiaozhen Hu, Sergey Menis, Sebastian Rämisch, Saman Eskandarzadeh, Michael Kubitz, Ryan Tingle, i Nicole Phelps z Scripps Research; Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Jordan R. Willis i Bettina Groschel z IAVI; Xuesong Wang, Rashmi Ray, Maria Bottermann, Paula Maldonado Villavicencio, Yu Yan, Zhenfei Xie, John E. Warner, Jordan Renae Ellis-Pugh, Kathrin H. Kirsch, Stephanie R. Weldon, Usha Nair i Facundo D. Batista z Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT i Harvard; oraz Sunny Himansu i Andrea Carfi z Moderna Inc.

O Scripps Research
Scripps Research to niezależny, non-profitowy instytut biomedyczny, który jest jednym z najbardziej wpływowych na świecie pod względem innowacji według Nature Index. Poprawiamy zdrowie ludzi poprzez głębokie odkrycia, które zajmują się pilnymi kwestiami medycznymi na całym świecie. Nasza jednostka odkrywania i rozwoju leków, Calibr-Skaggs, współpracuje z naukowcami z różnych dziedzin, aby nowe leki były dostępne dla pacjentów szybciej i skuteczniej, podczas gdy zespoły w Scripps Research Translational Institute wykorzystują genomikę, medycynę cyfrową i najnowsze informatyki, aby zrozumieć indywidualne zdrowie i zapewnić bardziej efektywną opiekę zdrowotną. Scripps Research również szkoli kolejne pokolenie wiodących naukowców w naszej Skaggs Graduate School, która jest konsekwentnie wśród 10 najlepszych programów w USA w dziedzinie chemii i nauk biologicznych. Dowiedz się więcej na www.scripps.edu.

O IAVI
IAVI to non-profitowa organizacja badawcza zajmująca się rozwiązywaniem pilnych, niespełnionych globalnych wyzwań zdrowotnych, w tym HIV, gruźlicy i nowych chorób zakaźnych. Naszą misją jest przekształcanie odkryć naukowych w przystępne cenowo, globalnie dostępne rozwiązania zdrowotne. Więcej na iavi.org.