Opioidy od dawna są uznawane za naturalne substancje o znaczących efektach farmakologicznych. Są one stosowane jako środki przeciwbólowe w celu łagodzenia bólu, a morfina, która została wyizolowana i zsyntetyzowana na początku XIX wieku, jest jednym z najbardziej znanych przykładów. Substancja ta zapewnia ulgę dla ciężko chorych pacjentów w terminalnych stadiach choroby. Jednak niewłaściwe stosowanie opioidów może prowadzić do uzależnienia i poważnych skutków ubocznych, takich jak depresja oddechowa.

W Stanach Zjednoczonych opioidy były kiedyś intensywnie promowane przez media, co skutkowało częstymi receptami na łagodne dolegliwości zdrowotne. Według danych Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC), prawie 645 000 zgonów z powodu przedawkowania opioidów odnotowano w USA w latach 1999-2021. Kryzys opioidowy dotarł również do Niemiec, gdzie głównym problemem są narkotyki uliczne, zwłaszcza heroina, która często jest mieszana z tańszymi opioidami, takimi jak fentanyl. Podczas gdy śmiertelna dawka heroiny wynosi 200 miligramów, tylko dwa miligramy fentanylu mogą być śmiertelne. W 2022 roku ponad 1000 osób w Niemczech zmarło z powodu zażywania opioidów.

Rozpoczęcie badań z bazą danych zawierającą 40 000 naturalnych substancji
Rządy wprowadziły środki mające na celu zwalczanie tej epidemii, ale wskaźnik uzależnienia od opioidów pozostaje wysoki. Tymczasem wielu ludzi cierpi na silne bóle, które wymagają złagodzenia. Dlatego istnieje pilna potrzeba bezpiecznych środków przeciwbólowych. Naukowcy z Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji (JGU), przy wsparciu finansowym Programu Szkoleniowego „Life Sciences – Life Writing”, finansowanego przez Niemiecką Fundację Badawczą (DFG), osiągnęli postępy w tym kierunku. „Produkt naturalny aniquinazolina B, wyizolowany z morskiego grzyba Aspergillus nidulans, stymuluje receptory opioidowe i może być stosowany zamiast opioidów w przyszłości” – wyjaśniła Roxana Damiescu, członek zespołu badawczego pod kierownictwem profesora Thomasa Effertha. 

Szczegółowe badania laboratoryjne
W poszukiwaniu nowych związków zespół rozpoczął od bazy danych chemicznych zawierającej ponad 40 000 naturalnych substancji. Celem było określenie, jak skutecznie każda substancja wiąże się z odpowiednim receptorem, a także ustalenie, czy substancje te mają właściwości niezbędne do leku farmaceutycznego. Związki muszą być na przykład do pewnego stopnia rozpuszczalne w wodzie. Badania te wymagały obliczeń komputerowych w formie przybliżeń, a wyniki stawały się bardziej precyzyjne wraz ze wzrostem liczby obliczeń. Każda substancja była przedmiotem około 750 000 indywidualnych obliczeń. Taka liczba obliczeń znacznie przekraczałaby możliwości standardowego komputera, więc zespół skorzystał z superkomputera MOGON na JGU. Najlepsze 100 kandydatów z tych obliczeń zostało następnie ocenionych przy użyciu innych metod analitycznych. 

Dalsze badania w laboratorium
Wynikowe dziesięć najlepszych związków zostało poddanych analizie laboratoryjnej, gdzie poddano je analizie biochemicznej. Pierwszym priorytetem było określenie bezpieczeństwa. Za pomocą preparatów ludzkich komórek nerkowych badacze sprawdzali, czy wyższe stężenie każdej substancji jest toksyczne dla komórek i może je zabić. Na koniec dwa inne aspekty również musiały zostać przetestowane. „Musieliśmy potwierdzić, że wysoka energia wiązania substancji z receptorami bólu, która została przewidziana przez teoretyczne obliczenia, faktycznie istnieje w rzeczywistym świecie fizycznym” – powiedział profesor Thomas Efferth, kierownik Katedry Biologii Farmaceutycznej na JGU. Jednak wiązanie substancji z receptorami nie jest wystarczające samo w sobie. Wiązanie musi również wpływać na funkcjonalność receptorów. Dlatego zespół badawczy użył drugiego systemu testowego do oceny hamowania aktywności biologicznej, która występuje podczas stosowania opioidów. Jeden z dwóch związków przeszedł wszystkie testy: aniquinazolina B, substancja obecna w morskim grzybie Aspergillus nidulans. „Nasze wyniki badań pokazują, że ta substancja może mieć podobne efekty jak opioidy, ale z znacznie mniejszą liczbą działań niepożądanych” – podsumowała Roxana Damiescu. 

Praca badawcza została niedawno opublikowana w czasopiśmie ChemMedChem.

Źródło: Johannes Gutenberg-Universität Mainz